Akcja rozgrywa się w roku 2241, 80 lat po wydarzeniach z Fallout. Wioska Arroyo, założona przez głównego bohatera poprzedniej części gry, po dziesięciu latach suszy staje na krawędzi wymarcia. Gracz wciela się w rolę Wybrańca, któremu starszyzna dała zadanie znalezienia urządzenia przeznaczonego do naprawy świata po zagładzie nuklearnej – Garden Of Eden Creation Kit (w skrócie GECK).
Aby je odnaleźć, Wybraniec musi przemierzyć pustkowia północnej Ameryki w poszukiwaniu zaginionej Krypty 13. Za punkt zaczepienia ma tylko metalową manierkę z symbolem 13. Jego plemię zakupiło ją od handlarza Vic, mieszkającego w pobliskim miasteczku Klamath. Stamtąd będzie stopniowo dowiadywał się o różnych społecznościach powstałych po wojnie nuklearnej, handlował, walczył, zawiązywał znajomości i pozyskiwał informacje.

Źródło: Wikipedia (autorzy, na licencji CC-BY-SA 3.0)